'Infinitas posibilidades': los químicos cambian las moléculas átomo a átomo

Un nuevo método llamado "edición esquelética" ofrece una forma enormemente simplificada de alterar la materia, allanando el camino para innovaciones que cambiarán el mundo en medicina personalizada y plásticos sostenibles.

Pregúntele a Mark Levin qué es lo que le entusiasma de su trabajo, y el profesor asociado de química de la Universidad de Chicago podría hacer las veces de poeta. "Somos uno de los únicos campos de la ciencia cuyo objetivo fundamental es crear cosas que nunca han existido en ningún otro lugar del universo y que nunca habrían existido si no interviniéramos", afirma entusiasmado. "Podemos manipular la materia a nivel atómico para darle forma para cualquier propósito que se nos ocurra".

Algunas de esas cosas que nunca habrían existido son de inmenso valor para la humanidad. Desde tintes sintéticos hasta celuloide, desde materiales hasta medicamentos, la química sintética ha hecho de nuestro mundo un lugar más rico y nos ha ayudado a vivir más tiempo para disfrutarlo.

Con suficiente esfuerzo, los químicos actuales pueden sintetizar casi cualquier molécula imaginable, pero sus métodos son limitados, dependen de los componentes moleculares disponibles y potencialmente requieren muchos pasos. "El enfoque que se ha adoptado para hacer esto es agregar otros grupos químicos a la molécula ya existente, lo que la modifica sólo en su periferia", explica el profesor Richmond Sarpong, químico de la Universidad de California, Berkeley.

Cuando se trata de alterar una molécula existente de manera más fundamental –como dentro de los anillos de átomos de carbono en el centro de muchos compuestos orgánicos– Levin compara esos átomos y enlaces con los conectores y varillas de un juego de Tinkertoy para niños: “Es muy obvio cuando "Estás mirando el juguete y la mejor manera de cambiarlo sería sacar la parte que no quieres y poner la nueva", dice. "Siempre me ha molestado que eso no sea algo que tengamos la capacidad de hacer químicamente".

Es decir, no hasta ahora.

Inspirados en parte por la revolucionaria tecnología de edición del genoma Crispr-Cas9, Levin y Sarpong se encuentran entre un puñado de químicos que desarrollan nuevos métodos para insertar, eliminar e intercambiar átomos individuales dentro de las moléculas. Lo llaman “edición esquelética” y esperan que cambie su campo y nuestro mundo.

La palabra “edición” evoca a químicos que alteran átomos con pares de pinzas nanoscópicas, pero eso estaría lejos de ser eficiente. "Si quisieras hacer un lunar", explica Levin, refiriéndose a una unidad de medida utilizada en química, "tendrías que tomar ese par de pinzas y hacerlo 1023 veces".

En cambio, en este nuevo enfoque aprovechan reactivos químicos, catalizadores o luz para realizar ediciones quintillones de veces. "Básicamente, lo que estamos haciendo es diseñar moléculas que se comporten como esas pinzas", explica Levin.

En ese sentido, la edición esquelética es una continuación de la química sintética establecida: no tanto una herramienta única sino una caja de herramientas en constante crecimiento. “[No es] una sola cosa”, dice Sarpong. “Es un concepto, una forma de pensar, que ha provocado una nueva forma de ver las cosas y está produciendo resultados que no podría haber imaginado hace cinco años”.

Algunos de los resultados más interesantes, al menos para Sarpong y Levin, se encuentran en el diseño de fármacos.

Los científicos suelen fabricar nuevos fármacos identificando un objetivo biológico que desempeña algún papel en una enfermedad y luego examinando cientos de miles de moléculas para encontrar un compuesto "impactante" que pueda interactuar con él. “Fabricar moléculas para un proyecto de descubrimiento de fármacos requiere muchos pasos químicos y mucho tiempo”, reconoce David Blakemore, jefe de síntesis, inflamación, inmunología y química antiinfecciosa de Pfizer.

En las últimas décadas, esto se ha hecho cada vez más con computadoras, y el llamado análisis in silico está ahora tan avanzado que la química sintética a veces tiene dificultades para seguir el ritmo.

"Puedo diseñar una molécula que parezca sensata o que siga todas las reglas de la química", dice el Dr. Robert Scoffin, director ejecutivo de Cresset, una empresa de descubrimiento de fármacos con sede en Cambridge, "y los chicos sintéticos la verán y dirán: 'Lo siento'. , Realmente no puedo llegar allí, o te va a costar tanto que realmente no vale la pena llegar allí'”.

Una vez que han logrado ensamblar una molécula con la que quieren trabajar, los químicos medicinales deben optimizarla para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios, convirtiendo el compuesto "éxito" en un compuesto "principal".

Esto puede resultar laborioso. Por ejemplo, los químicos suelen probar versiones de una molécula con un átomo de nitrógeno ocupando todas las posiciones posibles en su estructura, y aunque editar átomos en la periferia de una molécula puede ser relativamente sencillo, cambiar los del núcleo puede ser tan complicado como la última ronda en un juego de Jenga.

"Se necesita mucho tiempo para cambiar el propio andamio central", explica Blakemore. "Normalmente necesitamos hacer un nuevo andamio desde cero, y esto a menudo requiere muchos pasos en una secuencia larga".

"Es como derribar una casa y reconstruirla sólo para remodelar un baño", dice Levin. "Todo en este tipo de aplicaciones tiene que ver con la velocidad, y cuando se trata de medicamentos, se habla de pacientes que esperan una cura o un mejor tratamiento".

La edición esquelética podría ayudar a acelerar drásticamente el descubrimiento de fármacos, y químicos como Julia Reisenbauer, estudiante de doctorado que trabaja en el equipo del profesor Bill Morandi en el Instituto Federal Suizo de Tecnología, y la profesora Sarah Wengryniuk de la Universidad Temple en Filadelfia, han desarrollado reacciones que Puede insertar átomos individuales de nitrógeno y oxígeno en los anillos centrales de algunas moléculas, evitando la necesidad de empezar desde cero.

"Aumentará la velocidad a la que podemos fabricar cosas y aumentará la diversidad de productos que podemos fabricar", afirma Martin Smith, profesor de química orgánica en la Universidad de Oxford. "Eso es absolutamente parte del proceso de descubrimiento de productos farmacéuticos y también lo será del proceso de descubrimiento de materiales".

Para fabricar un nuevo material sintético, los químicos suelen tomar monómeros (pequeñas moléculas que pueden unirse entre sí) y repetirlos muchas veces para formar polímeros. Este enfoque tradicional limita sus diseños a utilizar únicamente monómeros disponibles, cuyo acceso puede ser difícil o insostenible.

"Un enfoque diferente sería cuando tienes un problema y diseñas un polímero sin esas limitaciones, simplemente diseñas", dice Aleksandr Zhukhovitskiy, profesor asistente de química en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. "La edición [esquelética] le permitirá derivar ese material de otra cosa a la que luego se podría acceder más fácilmente o tal vez a través de bloques de construcción más sostenibles".

El laboratorio de Zhukhovitskiy ha desarrollado una reacción de edición esquelética para sintetizar polímeros de vinilo (empleados en todo, desde plexiglás hasta pinturas) sin el uso de monómeros de vinilo, produciendo efectivamente un plástico petroquímico sin necesidad de petroquímicos.

Sin embargo, ahora que el planeta ya se está ahogando por un exceso de plástico, un método para producir más cantidad no es necesariamente atractivo. Dejando a un lado la negligencia humana, los plásticos son notoriamente difíciles de reciclar debido a las largas cadenas de átomos fuertemente unidos que forman su columna vertebral. A veces estos vínculos pueden romperse con un calor extremo, pero el proceso es difícilmente sostenible. "Incluso si funciona, requiere un gran aporte de energía", dice Zhukhovitskiy.

Su grupo ahora está trabajando en una reacción de edición esquelética que puede insertar enlaces débiles en la columna vertebral del polietileno plástico, haciendo posible romper esos enlaces difíciles en condiciones relativamente suaves. "De repente, su polímero todavía se comporta como el polietileno en muchos aspectos, pero se vuelve más fácilmente escindible", dice. “Creo que es un objetivo realmente emocionante y realmente desafiante”.

El equipo de Zhukhovitskiy está a punto de completar un proyecto financiado por el gobierno para utilizar la edición esquelética para reciclar caucho, y hay un interés creciente en estas técnicas dentro de la industria, especialmente en la farmacéutica.

"Actualmente, estamos examinando la metodología de edición esquelética disponible para ver qué tan aplicable es en una amplia gama de moléculas para ayudarnos a comprender el alcance y las limitaciones", dice David Blakemore de Pfizer. "Ya tenemos un proyecto en el que hemos utilizado una reacción de edición esquelética para crear un andamio simple que se elaboró ​​hasta obtener un compuesto principal".

Blakemore dice que "todavía es temprano", y agrega que su proyecto demuestra el "poder potencial" de la edición esquelética. De hecho, no fue hasta 2018 que el grupo de Sarpong se convirtió en uno de los primeros en comenzar a trabajar con estas reacciones; la mayoría de los avances se produjeron en los últimos dos años, pero el progreso ha sido rápido. Levin estima que una caja de herramientas completa de edición esquelética para el descubrimiento de fármacos implicaría tal vez mil reacciones diferentes, y ahora está llena alrededor del 5%. “Pero hay que recordar que han pasado dos años”, dice, “el 5% no está mal, ¿sabes? En realidad, un 5% es bastante bueno”.

Aún así, varias de estas reacciones solo pueden producir pequeñas cantidades de producto, muchas usan reactivos volátiles que podrían ser útiles en el descubrimiento de fármacos pero inapropiados para uso industrial, y si bien algunas reacciones pueden ser más sustentables ambientalmente que los métodos disponibles, otras podrían ser peores. Los críticos también podrían argumentar que este 5% representa una fruta al alcance de la mano, y que el 95% restante puede ser considerablemente más difícil, si no imposible.

"Creo que es una posición razonable hasta que se demuestre lo contrario", dice Levin. "Y el objetivo de mi laboratorio es demostrar lo contrario".

A él se une un número creciente de laboratorios en todo el mundo cuyos esfuerzos están aumentando rápidamente el ritmo de los descubrimientos. "Si la caja de herramientas que estoy imaginando realmente se hace realidad", dice, "realmente reemplazará muchas de las formas en que hacemos química".

Una caja de herramientas completa de edición esquelética podría hacer más que eso. En teoría, podría conducir a inventos futuristas, como laboratorios de síntesis automatizados e incluso medicina personalizada.

Scoffin sugiere que en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, cada tumor es diferente: “Puedes imaginar un mundo en el que puedas diseñar exactamente la molécula adecuada para atacar ese tumor específico, y tengas un sintetizador del que puedas extraer esa molécula, haga clic en un botón y lo hace. Eso abre un enorme mundo de posibilidades en términos de ese tipo de medicina de precisión personalizada”.

Puede que nunca lleguemos a esa etapa, pero cada nueva reacción de edición esquelética podría abrir la puerta a más y mejores medicamentos, nuevos materiales, mejores protecciones de cultivos y soluciones a una variedad de otros problemas. Sarpong, sin embargo, cree que se trata de “predicciones bastante miopes”.

"Creo que lo más importante es que cambia la forma de pensar de los químicos", dice. "Lo que significa que las posibilidades son infinitas".

Para Levin, estas posibilidades nos devuelven a la pura fascinación por manipular la materia, crear cosas que de otro modo nunca habrían existido.

"Hemos llegado a un punto en la química sintética en el que la gente realmente cree que la mayoría de las moléculas se pueden conquistar con suficiente tiempo y esfuerzo", dice. “Pero hay un par de excepciones notables. Creo que si pudiéramos demostrar que podemos hacer algunos de ellos con edición esquelética, sería fantástico”.

Levin no dice cuáles son, pero su equipo tiene dos excepciones en la mira. ¿Puede la edición esquelética dar vida a una molécula que antes solo podíamos imaginar?

"Nos estamos acercando", dice. "Nos estamos acercando".

Este artículo fue modificado el 5 de agosto de 2023. Debido a un error tipográfico, el número 1023 se representó incorrectamente en una versión anterior como 1023.